守护花开，勿早勿晚

原标题：守护花开，勿早勿晚

出品 | 搜狐健康

作者 | 胡鑫

编辑 | 袁月

这是敏敏（化名）妈妈第4个年头带娃定期坐高铁来上海市儿童医院看病。她的大女儿在4年前确诊为性早熟，而今年，她的二女儿敏敏也被确诊为性早熟。“我家大宝二宝都是女孩，我（家）老大大概就是8周岁的时候，就发现乳房有一点增大。”

医生们界定性早熟，通常是指男孩在9岁前，女童在7岁半前呈现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性（促性腺激素释放激素依赖性）性早熟和外周性（非促性腺激素释放激素依赖性）性早熟，中枢性性早熟通常叫真性性早熟，外周性性早熟就是常说的假性性早熟。

性早熟患儿遭受不容忽视的生理和心理负担，如不及时干预，会严重影响健康成长发育，导致患儿成年后身材矮小或出现生育问题。

上海市儿童医院内分泌科主任医师李嫔强调：“对于家长而言，如果你怀疑自己的孩子出现性早熟症状，不要作假设，要尽快安排去看儿科内分泌医生。”

李嫔 上海市儿童医院内分泌科主任

“催熟”孩子们的元凶是谁

近年来，儿童性早熟问题虽然越发被关注，但很多家长在观察自己孩子生长发育的同时，也并不能很清晰的界定。浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科主任董关萍告诉搜狐健康，这样的问题在门诊十分常见。“一种家长就是心特别大，我们跟他讲孩子是有问题的，但是家长就是觉得没问题；还有一种家长特别的焦虑，孩子生长发育正常的，他也觉得有问题。”

儿童性早熟发病率呈逐年递增的趋势，目前已成为常见儿童内分泌疾病。据公开数据显示，我国儿童性早熟患病率已达到0.43%-4.7%，也就是说，每200个儿童中差不多就有一个性早熟患者。其中，女孩更易患病，发病率约为男孩的5—10倍。

在孩子的生长发育过程中，人体各个系统的发育，有早有晚，有快有慢。人出生后至10岁以前这个阶段中，生殖系统的变化很微小，与生长较迅速的其他器官相比，几乎是“按兵不动”。然而一旦青春期发动，生殖系统的发育立刻变得“势如破竹”，十分迅猛，一下子把全身其他各器官远远地抛在后面。性早熟的孩子，就是提前发动了，且这种发动源于下丘脑。

而是谁按下了下丘脑的发动开关？迄今为止仍然是迷。

目前公认的是遗传、环境和营养因素对青春期的发动有一定影响。这其中，有一些因素会导致青春期发育提前，包括内分泌干扰因子、季节、植物激素、味觉刺激等；还有另一些因素会导致青春期发育延迟，这些因素包括神经性厌食症、食欲亢进、性激素、瘦素基因突变和促性腺激素受体异常等等。

董关萍主任提醒，我们还要继续加大科普力度，提醒各位家长，如果女孩7岁半之前乳房发育，男孩9周岁之前睾丸增大，就可考虑是性早熟。因为乳房发育比较直观，所以女孩的性早熟一般会被及时发现，而男孩子的性早熟会先长睾丸，身体没有其他反应，一年之后才会长胡须、变声，往往到这时家长们才发现，再带孩子来就诊就有些晚了。因此，孩子如果体重增加明显，家长应该注意孩子是否性早熟，特别是男孩子，这一点爸爸们要格外留意。

董关萍 浙江大学医学院附属医院内分泌科主任

李嫔主任告诉搜狐健康这样一个患者案例，11岁的男孩壮壮（化名）身高在班里数一数二，但是父母发现儿子好像有一段时间不长个子了。带到上海市儿童医院内分泌科做检查发现，壮壮的骨龄已经闭合，他的最终身高也就只能停留在163厘米。

“163厘米对于一个11岁男孩来说，在班里算个子高的，但他以后很难再长高，他会带着这个身高走进成人世界。”李嫔主任分析，壮壮父母身高都不算矮，但他却11岁就停止了生长，说明壮壮在8岁或者不足9岁就出现了性早熟迹象，但因为男孩的第二性征比较隐秘，家长就没有特别注意，错过了最佳干预时机。

性早熟能治好吗

对于儿童性早熟的治疗方法，也经历了长达几十年的迭代。

1971年科学家Shally和Guillenmin从猪下丘脑首先分离出促性腺激素释放激素(gonadotropin releasinghormone, GnRH)并由此获得诺贝尔奖至今，已有50多年的历史。在此基础上， 20世纪80年代中期，人工合成的一种促性腺激素释放激素类似物（简称GnRHa），为性早熟的治疗取得了重大突破。从每日用药的日剂到每月一次的一月剂型，再到每三个月一次的三月剂型甚至更久的剂型，治疗方案不断迭代。在2000年左右，GnRHa也进入了中国。

如今，GnRHa已经成为国内外临床指南推荐的中枢性性早熟标准治疗药物。

由于疾病的特点，性早熟治疗周期长且需要规律治疗的情况，是摆在患儿家长们面前最实际的问题。

“一开始的确是很烦恼，当时我们每个月都要去一次上海，时间、精力、花费都不小，但为了女儿的将来，我和孩子爸爸一再咬牙坚持。”敏敏妈妈回忆，每次去，李嫔主任也鼓励我俩，非常细致地跟我们讲，接下来怎么治，用什么药，这药有没有副作用……每次都要耽误主任半个多小时，我很感动，主任是很支持我们的。加上孩子的情况也越来越好，我就有了定心丸，我们两口子再辛苦，也要把孩子这个病治好。

李嫔主任希望，当孩子确诊性早熟、接受治疗前，家长一定要想清楚这几个问题：孩子目前的状态是什么？今后可能的结局是什么？家长希望的结局是什么？治疗的最终目的都是让孩子有一个健康的心理和满意的身高，不要因为一些不专业的传闻而不信任专业医生的治疗方案，以至于等孩子长大了才来后悔。“目前已经有更加长效的三月剂型上市，家长带着孩子三个月来一趟医院就行了，以后也许还会有更长效的六个月剂型甚至一年剂型，我们以后会有更多更好的方法来帮助孩子们。”

雯雯（化名）妈妈也对“超长”治疗周期产生担忧。董关萍主任特意在门诊花了二十多分钟给她解释，并不是所有性早熟都需要治疗。要治疗也不是都需要打针。我们接诊的每一个孩子，都要先分类找病因，再决定治疗方案。

就像李嫔主任接诊的患者敏敏一样，一开始敏敏也只是需要吃药控制，后来因为吃药没控制住，才开始用GnRHa治疗的方案。

GnRHa治疗更多要求是个体化治疗，包括起始时机和停药时机。

国外研究显示，6岁之前使用GnRHa治疗的中枢性性早熟女孩儿身高获益最佳。一般而言，以改善成年终身高为目的的治疗，建议疗程最好维持两年以上。停药时机应当综合考虑患儿性发育与同龄人同期发育的需求、近期生长速度、对目前身高的满意度，以及成年身高预测值等，目前尚无单一的临床变量可以确定GnRHa的最佳停药时机。

对于治疗副作用问题，董关萍主任表示理解，但她认为，家长们不必过于担心，GnRHa是国际公认的安全、有效的治疗中枢性性早熟的药物，临床使用至今已有30—40年，短期不良反应轻微，长期安全系数较高。

比起安全性的问题，更多的家长半途而废，大多是因为治疗时间长而无法坚持。李嫔主任表示，虽然在她这儿就诊的患者，95%都能从头坚持到尾，毕竟家长们都愿意为孩子的健康成长负责，但全国甚至全球的总体来看，很多家长确实会因为各种原因放弃治疗。

“不是所有的家长，都像敏敏妈妈一样能坚持三四年不间断地治疗，还是从外地过来的。”李嫔主任强调，性早熟的诊断和治疗不是看一次病就能一劳永逸的，患者要定期随访，医生需要对孩子的发育情况进行多次检查与评估，并观察其进展的速度，从而做出正确的诊断。因此，目前在临床治疗方面，提高家长和患儿的依从性十分重要。

专科医生的烦恼和遗憾

像敏敏妈妈这样异地求医的家长并不是个例。这个现象的背后是我国各地医疗资源及水平差距较大，有经验的儿童生长发育专科医师数量依旧严重不足。

随着经济的发展，家长们对性早熟疾病意识也逐年提升。近些年性早熟患者的确诊数越来越多，但能够帮助孩子们摆脱这一问题的儿童内分泌科医生的数量缺口问题以及规范化诊疗如何提升等问题日益凸显。

儿童内分泌学科是上世纪60年代才开始在国外发展起来的，1965年北京儿童医院建立了全国第一个儿童内分泌专业组和实验室，开始了内分泌的临床工作。据调查数据显示，中国从上世纪80年代末—90年代初儿童性早熟发病率呈逐年递增的趋势。李嫔主任回忆说：“我就是从上世纪80年代末开始做的儿科医生，后来发现有些女孩子怎么3、4岁就来月经，我非常想知道是怎么回事，于是结缘儿童内分泌，一干就是20多年。”

儿科医生非常的辛苦，看儿童内分泌专科的医生更是如此。“我们很少能有双休的，因为孩子到周末才有时间来看病，甚至有些医院为了能让孩子更方便还开出了夜间门诊。”董关萍主任说，“当儿科医生的人都是带着一份情怀，科普和患者教育很重要，多花一点时间和家长讲清楚治疗后的利弊，让家长能够多了解这个疾病，自然也能配合医生完成少则两年三年，多则七八年甚至更长疗程的治疗。要跟家长讲多讲透，家长担心的问题，不明白的问题都要非常细致地沟通”。从医以来，董关萍主任累积看过几万个孩子，“甚至有的是姐姐曾经在我这里治疗过性早熟，很多年后带着妹妹来。”

相较于辛苦，医生更怕的是遗憾。早发现、早诊断、早治疗、足疗程治疗是应对儿童性早熟的重要举措。生长发育对于每一个孩子来说，都是有窗口期的，错过了就是家长和孩子一辈子的遗憾。

“尤其是稍微胖一点的孩子，我都要警醒家长。孩子发育了，家长他还以为是胖的原因，结果孩子来月经了，家长才发现有问题。孩子八九岁就来月经了，家长才想起来带孩子看医生。我说那你早干什么了，为什么前面不看呢？”李嫔主任在临床上见过太多这样遗憾的病例。

“有的家长依从性不好，打打（打针）停停，这样根本无法控制好，家长以为这个病就像发烧感冒一样，打了几针乳房变小了就擅自停药了，这样的孩子也没办法达到治疗效果。”董关萍主任说。

“很多来看病的孩子本人无法对性早熟有清晰的认知，家长对于性早熟的概念也常常模糊不清，不少家长认为性早熟只是‘早长’，无需特殊治疗。如果初诊医生再认识不到、了解不到这个疾病的规范化诊疗，不去引导，患者的就诊率和达到最终治疗目标的就会更少。”李嫔主任表示，“我这里不仅有上海本地的患者，也有很多外地的患者，甚至有国外的患者，只要我们给家长说清楚了疾病的利害关系，大多数家长还是很配合医生的治疗，甚至是在疫情时期，患者不方便来上海就诊时，也能通过互联网医院联系上我，让我线上指导他们在当地用药。”

我国各地医疗资源及水平差距较大，有经验的儿童生长发育专科医师数量不足，一些机构的儿科及儿童保健科医生对儿童生长发育问题缺乏系统化、同质化、标准化的诊疗培训，整体评估和管理水平参差不齐。但是一切都在积极地改变中。

2021年，由国家卫生健康委能力建设和继续教育中心组织开展的儿童生长发育专项能力提升项目启动。项目以儿童生长发育为切入点，旨在探索建立分层分级分类的人才培养体系，构建基层最常见疾病的能力清单及标准，通过培训干预，真正实现可验证的培训效果评价。项目希望通过推动儿科的四级诊疗体系建设，重点提升学科建设及中青年骨干医生的培养，提升儿科整体诊疗水平和服务能力。

另一方面用于治疗中枢性性早熟的GnRHa（曲普瑞林）三月剂型药品在2019年被国家纳入第三批鼓励研发申报儿童药品清单，2022年被纳入国家药品监督管理局药品审评中心的优先审评品种名单。“我们始终着关注全球范围内关注治疗性早熟疾病的治疗理念和治疗方案，可以说国内外没有什么差距。唯一可能我们国内落后一点的是，国外在10几年前就已经使用三月剂型，后来又有了六月甚至更长效的剂型。”董关萍主任说。这对像敏敏妈妈这样从上饶到上海来就诊的外地患者更方便，同时也有助于提高患儿治疗依从性和治疗满意度，进一步提高患儿的生活质量，让中枢性性早熟患儿及家庭享受更多美化的亲子时光。

守护健康童年，是全社会的共同课题。守护花开，希望每一个孩子，勿早勿晚，花开正当时。

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